Kontent qismiga oʻtish

Dopamin retseptorlari D2

Vikipediya, ochiq ensiklopediya

Dofamin retseptori D2 , D2R deb ham ataladi. Tarkibida insondagi DRD2 geni orqali enkodlanadigan oqsil mavjud. Pol Gringard labalatoriyasidagi qator izlanishlardan soʻng dofamin retseptori antipsixologik preporadlarni qoʻllash uchun eng maqbul qism deb topdi. Bir nechta olimlar guruhi shu jumladan Solomon, X.Snayder va Filip Seaman lar dofamin D2 retseptorlarini aniqlash uchun radioyorliqli antipsikotiv moddadan foydalanishgan[1]. Koʻplab psixologik preporadlar uchun asosiy retseptorlar dofamin D2 xisoblanadi. DRD2 ning murakkab tuzulmasi atipik antipsixot risperidon yordamida aniqlangan[2][3].

Funksiyalari

[tahrir | manbasini tahrirlash]

D retseptorlari G proteini G subtipi bilan bogʻliq boʻlib G proteini bilan bogʻliq retseptorlar adeneyl siklaz faoliyatini man qiladi[4].

Sichqonlar dentat neyronal kalsiy sensori (NCS-1) tomonidan D2R sirtki qobigʻini tartibga solish, sinaptik plastikatsiya va xotira shakllanishi jarayonlarini oʻrganishga yoʻnaltirilgan tadqiqotlarda qoʻllanilgan[5]. Shuningdek tatqiqotlar D2Rning prelimbik qoʻrquv haqidagi xotira shakillanishi[6] va nukleus accumbensdagi xotiraning tanish xususiyatidagi potensial ahamiyatini oʻrganib chiqgan[7].

Pashshalarda D2 autoretseptoridagi dofamin neyronlari Parkinson kasalligi patologiyasini chaqiruvchi MPP+ toksini tomonidan induksiya qilingan hujayralarni oʻlimdan himoya qiladi[8].

Dofaminning optimal dozasi D1R ning kognitiv barqarorlashuvini taʼminlaydi, insonlardagi kognitiv barqarorlikni D2R saqlab turadi[9][10][11].

Isoformlar

[tahrir | manbasini tahrirlash]

Ushbu genni alternativ splikt qilinishi turli xildagi izoformalarni enkod qiluvchi uch turdagi transkript holis boʻlishiga olib keladi[12].

Uzun shakldagi D2Lh „kanonik“ ketma-ketlikka ega boʻlib postsinaptik retseptor sifatida ishlaydi[13]. Qisqa shakldagi D2Sh pre-sinaptik boʻlib, sinaptik boʻlimdagi dofamin darajasini tartibga soluvchi avtoretseptorlik vazifasini bajaradi, bunday qarama-qashilik dofaminerjik moddaning ishlab chiqishini tezlashtiradi[13].

Faol va harakatsiz holatlar

[tahrir | manbasini tahrirlash]

D2R konfermerlari agonist va antogonist ligantlar bilan birgalikda ikki xil butunlay faol (D2High) va harakatsiz (D2Low) holatlarda ishlaydi.

Risperidon bilan birlashgan D2R ning monomer faol boʻlmagan konformeri haqida birinchi bor 2018 yilda xabar berilgan (PDB ID: 6CM4). Biroq D2Rning agonist bilan bogʻliq boʻlgan faol qismi hali mavjud emasligi sababli koʻplab tatqiqotlarda homologik modellashtirish tizimi qoʻllanilgan. Faol va harakatsiz G proteini bilan bogʻliq retseptorlar oʻrtasidagi farq asosan strukturalarning sitoplazmatik qismida va ayniqsa transmembran sohalarida (TM 5 va 6) konformatsion oʻzgarishlar orqali kuzatiladi. Sitoplazmadagi konformatsion oʻzgarishlar G proteini TM 5 va 6 larning sitoplazma toʻplamiga biriktirilishi tufayli sodir boʻladi[14].

D2Rning faol ligand holati D2Rning faol boʻlmagan antogonist ligand holatiga nisbatan domenlarga yaxshiroq bogʻlanadi. D2R ning TM 5 va 6 ning sitoplazmatik sohalariga bogʻlanib konformatsion oʻzgarishlar hosil qilishi ligand bogʻlanish sohasiga taʼsir koʻrsatadi. D2R ning faollashuvi domenning ligand bogʻlanish sohasi bilan yaxshi birikishiga sabab boʻladi.

D2R ning bogʻlangan ligandlari uchun mos preporadlar topish ustidagi amalga oshirilgan tatqiqotlar jarayonida D2R ning qanday holatda ekanligi muhim deb taʼkidlashgan. Maʼlumki agonist va antogonist bogʻlamlar oʻrganilayotganda toʻliq faol va harakatsiz holatdagi D2R qoʻllanilishi tavsiya qilingan.

D2R ning muvozanatdan chiqishi nerv tizimidagi signal almashinuvini buzilishiga va shizofreniya, autizm, Parkinsonizm kasalliglari kelib chiqishiga sabab boʻlishi mumkin [15]. D2Rning muvozanat buzilishi holatini boshqarish uchun agonist va antogonist ligandlarni qoʻshimcha sifatida D2R retseptorlariga qoʻshish tavsiya qilinadi. Koʻp hollarda D2R ning muvozanat buzilishi genetika sababidan boʻlishi mumkin va bu holatlar terapiya orqali davolanish tavsiya qilingan. Hozircha bu kasalliklarga qarshi aniq davolash tartibi mavjud emas.

Allosterik va ortostetik qop

[tahrir | manbasini tahrirlash]

Dofamin 2 ning retseptorlarida ortosterik bogʻlari (OBS) va ikkinchi darajali bogʻ (SBP) qopchalarini oʻzaro bogʻliq boʻlshi alosterik farmakologiya talabi hisoblanadi. SB269652 birikmasi D2Rning salbiy allosterik modulatori hisoblanadi[16].

D2Rning oligomerlashtirilishi

[tahrir | manbasini tahrirlash]

D2R ning dimetrik va yuqori darajadagi oligomerlik shakli mavjud[17]. D2R monomerlari TM 4 va TM 5 bilan oʻzaro bogʻlanish hosil qilishi haqida baʼzi eksperimental va molekulyar modellashtirish tajribalaridan olingan maʼlumotlari mavjud[18][19].

Genetika

[tahrir | manbasini tahrirlash]

Allel variantlari:

Baʼzi tadqiqotchilar Taq 1A polimorfizm (rs1800497) ni DRD2 geniga bogʻlagani haqida aytib oʻtishgan. Polimorfizm ANKK1 genining 8-eksonida joylashgan[23]. DRD2 TaqIA polimorfizmi Parkinson kasalligida roʻy berishi mumkin boʻlgan oʻzgarishlarning jadal oʻsishi va gallyutsinatsiyalar bilan bogʻliqligi xabar qilingan[24][25].

Ligandlar

[tahrir | manbasini tahrirlash]

Chlorpromazin va haloperidol kabi antipsixotik preporatlarning aksariyat qismi dofamin D2 retseptorining antagonistlari hisoblanadi. Ammo ushbu preporadlar faqat „D2 ga mansub oila“ retseptorlari uchun nomutanosib hisoblanadi shu sababdan D2, D3, D4, serotonin, histamin kabi boshqa koʻplab retseptorlar uchun qoʻllanilishi nojoʻya taʼsir qilganligi uchun ilmiy tadqiqotlarda qoʻllanilmaydigan vositalar sirasiga kiritilgan. Shunga oʻxshash, Parkinson kasalligiga qarshi ishlatilinadigan Bromokriptin va kabergolin dofamin agonistlari kamroq qoʻllaniladi. Ushbu dorilarning aksariyati D2 agonistlari sifatida qoʻllanilishiga qaramay, boshqa subtiplarga ham taʼsir qilishi mumkin. Hozirgi kunga kelib koʻplab D2 selektiv ligandlari mavjud va bu son tadqiqotlar davom etgani sayin koʻpayishi mumkin.

Agonistlar

[tahrir | manbasini tahrirlash]

Qisman agonistlar

[tahrir | manbasini tahrirlash]

 

Antagonistlar

[tahrir | manbasini tahrirlash]

 

Allosteriya modulatorlari

[tahrir | manbasini tahrirlash]

 

* Homocysteine – negative allosteric modulator[34]

Heterobivalent ligandlar

[tahrir | manbasini tahrirlash]
  • 1- (6- (((R,S) −7-HidrokS-2-yl) metilamin]heksil) −3- ((S) −1-metilpirrolidin-2-yl) piridinium bromid (qoʻshma, D2R agonisti va nAChR antagonisti) [40]

D2/ A2A ligandlari

[tahrir | manbasini tahrirlash]
  • A2AAR va D2AR qabul qiluvchilarining ikki xil agonistlari ishlab chiqilgan.[41]

Funksional ligandlar

[tahrir | manbasini tahrirlash]

Oqsil-proteinlarning oʻzaro taʼsirlari

[tahrir | manbasini tahrirlash]

Dofamin retseptori D2 EPB41L1,[43] PPP1R9B[44] va NCS-1 ning oʻzaro taʼsir qilishi[45].

Receptor oligomerlari

[tahrir | manbasini tahrirlash]

D2 retseptorlari G protaini bilan bogʻliq holda boshqa in vivo (tirik hayvonlarda) heterodimerlar retseptorlarini shakillantiradi va quidagilarni oʻz ichiga oladi[46]:

Yuqrida D2 receptorlarining DRD3,[47] DRD>5,[48] va 5-HT2A bilan hetorodimerlar in vitro (va ehtimol in vivo) hosil qilishi mumkunligi koʻrsatilgan.[49]

Manbalar

[tahrir | manbasini tahrirlash]
  1. ↑ "History of the discovery of the antipsychotic dopamine D2 receptor: a basis for the dopamine hypothesis of schizophrenia". Journal of the History of the Neurosciences 22 (1): 62–78. 2013. doi:10.1080/0964704X.2012.678199. PMID 23323533. 
  2. ↑ "Structure of the D2 dopamine receptor bound to the atypical antipsychotic drug risperidone". Nature 555 (7695): 269–273. March 2018. doi:10.1038/nature25758. PMID 29466326. PMC 5843546. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=5843546. 
  3. ↑ „NIMH » Molecular Secrets Revealed: Antipsychotic Docked in its Receptor“ (en). www.nimh.nih.gov (2018-yil 29-yanvar). Qaraldi: 2018-yil 26-noyabr.
  4. ↑ "Distinct functions of the two isoforms of dopamine D2 receptors". Nature 408 (6809): 199–203. November 2000. doi:10.1038/35041572. PMID 11089973. 
  5. ↑ "NCS-1 in the dentate gyrus promotes exploration, synaptic plasticity, and rapid acquisition of spatial memory". Neuron 63 (5): 643–56. September 2009. doi:10.1016/j.neuron.2009.08.014. PMID 19755107. 
  6. ↑ "Investigating the role of dopamine receptor- and parvalbumin-expressing cells in extinction of conditioned fear". Neurobiology of Learning and Memory 145: 7–17. November 2017. doi:10.1016/j.nlm.2017.08.009. PMID 28842281. 
  7. ↑ "Dopamine D2 receptors in discrimination learning and spine enlargement". Nature 579 (7800): 555–560. March 2020. doi:10.1038/s41586-020-2115-1. PMID 32214250. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2115-1. 
  8. ↑ "Selective degeneration of dopaminergic neurons by MPP(+) and its rescue by D2 autoreceptors in Drosophila primary culture". Journal of Neurochemistry 126 (4): 529–40. August 2013. doi:10.1111/jnc.12228. PMID 23452092. PMC 3737274. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=3737274. 
  9. ↑ "Effects of tolcapone and bromocriptine on cognitive stability and flexibility". Psychopharmacology 235 (4): 1295–1305. April 2018. doi:10.1007/s00213-018-4845-4. PMID 29427081. PMC 5869902. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=5869902. 
  10. ↑ "Interactions of Motivation and Cognitive Control". Current Opinion in Behavioral Sciences 19: 83–90. February 2018. doi:10.1016/j.cobeha.2017.11.009. PMID 30035206. PMC 6051692. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=6051692. 
  11. ↑ "Superior cognitive goal maintenance in carriers of genetic markers linked to reduced striatal D2 receptor density (C957T and DRD2/ANKK1-TaqIA)". PLOS ONE 13 (8): e0201837. 2018. doi:10.1371/journal.pone.0201837. PMID 30125286. PMC 6101371. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=6101371. 
  12. ↑ „Entrez Gene: DRD2 dopamine receptor D2“.
  13. ↑ 13,0 13,1 "The physiology, signaling, and pharmacology of dopamine receptors". Pharmacological Reviews 63 (1): 182–217. March 2011. doi:10.1124/pr.110.002642. PMID 21303898. 
  14. ↑ "Modeling and protein engineering studies of active and inactive states of human dopamine D2 receptor (D2R) and investigation of drug/receptor interactions". Molecular Diversity 19 (2): 321–32. May 2015. doi:10.1007/s11030-015-9569-3. PMID 25652238. 
  15. ↑ "Brain receptors for antipsychotic drugs and dopamine: direct binding assays". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 72 (11): 4376–80. November 1975. doi:10.1073/pnas.72.11.4376. PMID 1060115. PMC 388724. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=388724. 
  16. ↑ "2 receptor". Biochemical Pharmacology 148: 315–328. February 2018. doi:10.1016/j.bcp.2018.01.002. PMID 29325769. PMC 5800995. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=5800995. 
  17. ↑ "Dopamine D2 receptor dimer formation: evidence from ligand binding". The Journal of Biological Chemistry 276 (25): 22621–9. June 2001. doi:10.1074/jbc.M006936200. PMID 11278324. 
  18. ↑ "The fourth transmembrane segment forms the interface of the dopamine D2 receptor homodimer". The Journal of Biological Chemistry 278 (7): 4385–8. February 2003. doi:10.1074/jbc.C200679200. PMID 12496294. 
  19. ↑ "Binding Interactions of Dopamine and Apomorphine in D2High and D2Low States of Human Dopamine D2 Receptor Using Computational and Experimental Techniques" (EN). ACS Chemical Neuroscience 7 (2): 185–95. February 2016. doi:10.1021/acschemneuro.5b00271. PMID 26645629. 
  20. ↑ "Synonymous mutations in the human dopamine receptor D2 (DRD2) affect mRNA stability and synthesis of the receptor". Human Molecular Genetics 12 (3): 205–16. February 2003. doi:10.1093/hmg/ddg055. PMID 12554675. 
  21. ↑ "A functional polymorphism in the promoter region of the dopamine D2 receptor gene is associated with schizophrenia". Human Molecular Genetics 6 (4): 577–82. April 1997. doi:10.1093/hmg/6.4.577. PMID 9097961. 
  22. ↑ "DRD2 -141C insertion/deletion polymorphism is not associated with schizophrenia: results of a meta-analysis". American Journal of Medical Genetics. Part B, Neuropsychiatric Genetics 128B (1): 21–3. July 2004. doi:10.1002/ajmg.b.30007. PMID 15211624. 
  23. ↑ "Comment on "Genetically determined differences in learning from errors"". Science 321 (5886): 200; author reply 200. July 2008. doi:10.1126/science.1155372. PMID 18621654. 
  24. ↑ "Association study of dopamine D2, D3 receptor gene polymorphisms with motor fluctuations in PD". Neurology 56 (12): 1757–9. June 2001. doi:10.1212/WNL.56.12.1757. PMID 11425949. 
  25. ↑ "Polymorphisms of dopamine receptor and transporter genes and hallucinations in Parkinson's disease". Neuroscience Letters 355 (3): 193–6. January 2004. doi:10.1016/j.neulet.2003.11.006. PMID 14732464. 
  26. ↑ „Abilify uchun“. RxList.com (2010-yil 21-yanvar). Qaraldi: 2010-yil 21-yanvar.
  27. ↑ 27,0 27,1 "Dopamine D2High fensiklidinlar, lisergik kislota dietilamid, salvinorin A va modafinil tomonidan qo'zg'atiluvchi retseptorlar". Synapse 63 (8): 698–704. August 2009. doi:10.1002/syn.20647. PMID 19391150. 
  28. ↑ "Selektiv dopamini D2 ning qisman agonistini hisoblanadi, miyaga ta'sir qiluvchi D3 ning kuchli antogonisti hisoblanadi". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20 (6): 2013–6. March 2010. doi:10.1016/j.bmcl.2010.01.090. PMID 20153647. 
  29. ↑ "Lysergic acid diethylamide (LSD) dopaminerjik D2 retseptorlarining qisman agonisti bo'lib, vitroda laktotroflarda dopamin vositalaridagi prolaktin sekretsiyasini kuchaytiradi.". Life Sciences 63 (3): 215–22. 1998. doi:10.1016/S0024-3205(98)00262-8. PMID 9698051. 
  30. ↑ "Dopamin D2High retseptorlarida memantin agonist ta'siri". Synapse 62 (2): 149–53. February 2008. doi:10.1002/syn.20472. PMID 18000814. 
  31. ↑ "Demanslardan tashqari psixiatrik kasalliklarni davolashda memantinning roli: hozirgi klinik dalillarni ko'rib chiqish". CNS Drugs 26 (8): 663–90. August 2012. doi:10.2165/11634390-000000000-00000. PMID 22784018. 
  32. ↑ "Neyrofunktsionallik bilan baholangan semirish va giyohvandlik o'rtasidagi o'xshashlik konsepsiyasi.". Journal of Addictive Diseases 23 (3): 39–53. 2004. doi:10.1300/J069v23n03_04. PMID 15256343. 
  33. ↑ "D2 dopamin retseptorlari-selektiv antagonisti bo'lgan SV 293 ning D2 retseptorlari yordamida GIRK kanalini faollashtirishga va adenilil siklaza qarshiligiga ta'siri". Pharmacology 92 (1–2): 84–9. 2013. doi:10.1159/000351971. PMID 23942137. 
  34. ↑ "Allosteric modulation of dopamine D2 receptors by homocysteine". Journal of Proteome Research 5 (11): 3077–83. November 2006. doi:10.1021/pr0601382. PMID 17081059. 
  35. ↑ "PAOPA, a potent dopamine D2 receptor allosteric modulator, prevents and reverses behavioral and biochemical abnormalities in an amphetamine-sensitized preclinical animal model of schizophrenia". European Neuropsychopharmacology 23 (3): 253–62. March 2013. doi:10.1016/j.euroneuro.2012.04.010. PMID 22658400. 
  36. ↑ "A new mechanism of allostery in a G protein-coupled receptor dimer". Nature Chemical Biology 10 (9): 745–52. September 2014. doi:10.1038/nchembio.1593. PMID 25108820. PMC 4138267. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=4138267. 
  37. ↑ "Novel dimensions of D3 receptor function: Focus on heterodimerisation, transactivation and allosteric modulation". European Neuropsychopharmacology 25 (9): 1470–9. September 2015. doi:10.1016/j.euroneuro.2014.09.016. PMID 25453482. 
  38. ↑ "The tetrahydroisoquinoline derivative SB269,652 is an allosteric antagonist at dopamine D3 and D2 receptors". Molecular Pharmacology 78 (5): 925–34. November 2010. doi:10.1124/mol.110.065755. PMID 20702763. PMC 2981362. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2981362. 
  39. ↑ "3 Receptors, SB269652 May Lead to a New Generation of Antipsychotic Drugs". Molecular Pharmacology 91 (6): 586–594. June 2017. doi:10.1124/mol.116.107607. PMID 28265019. PMC 5438131. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=5438131. 
  40. ↑ "Bifunctional compounds targeting both D2 and non-α7 nACh receptors: design, synthesis and pharmacological characterization". European Journal of Medicinal Chemistry 101: 367–83. August 2015. doi:10.1016/j.ejmech.2015.06.039. PMID 26164842. 
  41. ↑ "Structure-Guided Design of G-Protein-Coupled Receptor Polypharmacology". Angewandte Chemie 60 (33): 18022–18030. August 2021. doi:10.1002/anie.202101478. PMID 33904641. PMC 8456950. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=8456950. 
  42. ↑ "Discovery of β-arrestin-biased dopamine D2 ligands for probing signal transduction pathways essential for antipsychotic efficacy". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 108 (45): 18488–93. November 2011. doi:10.1073/pnas.1104807108. PMID 22025698. PMC 3215024. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=3215024. 
  43. ↑ "D2 and D3 dopamine receptor cell surface localization mediated by interaction with protein 4.1N". Molecular Pharmacology 62 (3): 507–13. September 2002. doi:10.1124/mol.62.3.507. PMID 12181426. 
  44. ↑ "Association of the D2 dopamine receptor third cytoplasmic loop with spinophilin, a protein phosphatase-1-interacting protein". The Journal of Biological Chemistry 274 (28): 19894–900. July 1999. doi:10.1074/jbc.274.28.19894. PMID 10391935. 
  45. ↑ "Interaction with neuronal calcium sensor NCS-1 mediates desensitization of the D2 dopamine receptor". The Journal of Neuroscience 22 (19): 8476–86. October 2002. doi:10.1523/JNEUROSCI.22-19-08476.2002. PMID 12351722. PMC 6757796. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=6757796. 
  46. ↑ "Dopamine receptors – IUPHAR Review 13". British Journal of Pharmacology 172 (1): 1–23. January 2015. doi:10.1111/bph.12906. PMID 25671228. PMC 4280963. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=4280963. 
  47. ↑ "Dopamine D2-D3 receptor heteromers: pharmacological properties and therapeutic significance". Current Opinion in Pharmacology 10 (1): 100–7. February 2010. doi:10.1016/j.coph.2009.10.001. PMID 19896900. 
  48. ↑ "Heteromerization of dopamine D2 receptors with dopamine D1 or D5 receptors generates intracellular calcium signaling by different mechanisms". Current Opinion in Pharmacology 10 (1): 93–9. February 2010. doi:10.1016/j.coph.2009.09.011. PMID 19897420. PMC 2818238. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2818238. 
  49. ↑ "Functional crosstalk and heteromerization of serotonin 5-HT2A and dopamine D2 receptors". Neuropharmacology 61 (4): 770–7. September 2011. doi:10.1016/j.neuropharm.2011.05.023. PMID 21645528. PMC 3556730. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=3556730.  
"https://uz.wikipedia.org/w/index.php?title=Dopamin_retseptorlari_D2&oldid=4532898" dan olindi