Beta-blokatorlarning kashf etilishi va rivojlanishi

1-rasm: Dikloroizoprenalin ( INN ) yoki dikloroizoproterenol ning kimyoviy tuzilishi, ishlab chiqilgan birinchi beta-bloker.

b-adrenergik retseptorlari antagonistlari (shuningdek, beta-blokatorlar) dastlab 1960-yillarda angina pektorisini davolash uchun ishlab chiqilgan, ammo hozirda gipertenziya, konjestif yurak etishmovchiligi va ba'zi aritmiyalarda ham qo'llaniladi. 1950-yillarda dikloroizoproterenol (DCI) simpatomimetik aminlarning bronxodilatatsiya, bachadon bo'shashishi va yurak stimulyatsiyasiga ta'sirini blokirovka qiluvchi b-antagonist ekanligi aniqlandi. DCI hech qanday klinik ahamiyatga ega bo'lmasa-da, birikmaning kimyoviy o'zgarishi va pronetalolning sintezi 1962 yilda ushbu guruh moddalarni klinikada qo'llash imkoniyatini berdi.

Tarixi

B-blokatorlar qo'llanilishining yuqori darajasi tufayli juda muhim dorilar guruhidir. B-blokatorlarning kashf qilinishi, bunda 100 yildan ko'proq vaqt oldin, dastlabki tadqiqotchilar katexolaminlar retseptorlarga o'xshash tuzilmalar bilan tanlab bog'lanadi va bu ularning farmakologik ta'sirini yuzaga chiqaradi degan xulosalariga borib taqaladi. 1948 yilda Raymond P. Ahlquist katexolamin preparatlari uchun ikkita alohida retseptor borligi va ular yurak mushaklarida turli xil reaktsiyalarni keltirib chiqarganligi to'g'risida o'z topilmalarini yakunlovchi muhim maqolani nashr etdi. U ularni a-va b-adrenoreseptorlar deb atadi. Bu topilmalar tez orada dori ishlab chiqish bo'yicha keyingi tadqiqotlar uchun asos bo'lib xizmat qildi.

Selektiv bo'lmagan va selektiv b-blokerlarning tadrijiy rivojlanishi

Praktololning kimyoviy tuzilishi.

B-blokatorlarni ishlab chiqishdagi muvaffaqiyat turli xil xususiyatlarga ega dori vositalarining paydo bo'lishiga olib keldi. Yurakning b1-retseptorlari (masalan, metoprolol va atenolol), qisman adrenergik agonist faolligi ( pindolol ), birgalikdagi a-adrenergik blokirovkalash faoliyati (masalan, labetalol va karvedilol ) va qo'shimcha to'g'ridan-to'g'ri vazodilatator faolligi ( nebivololol ) uchun nisbiy selektivlikka ega b-blokerlar ishlab chiqilgan. ). Bundan tashqari, b-blokerlarning uzoq muddatli va o'ta qisqa muddat ta'sir etuvchi formulalari ishlab chiqildi. 1988 yilda ser Jeyms Blek dori vositalarini ishlab chiqish bo'yicha qilgan ishlari uchun tibbiyot bo'yicha Nobel mukofotiga sazovor bo'ldi.  

Ta'sir mexanizmi

Farmakokinetika

B-adrenergik retseptorlari antagonistlarining barchasi yurak-qon tomir kasalliklari bo'lgan bemorlarda bir xil terapevtik va farmakodinamik ta'sirga ega. Ular o'zlarining farmakokinetik xususiyatlarida bir-biridan juda farq qiladi, chunki ular turlicha plazma oqsillari bilan bog'lanishning yuqori diapazonini, metabolizm orqali chiqariladigan yoki siydikda o'zgarmagan dori foizini va jigar ekstraktsiyasini ko'rsatadi. B-blokerlarning har biri kamida bitta xiral markazga va b-adrenergik retseptorlari bilan bog'langanda yuqori darajadagi enantioselektivlikka ega. Bitta xiral markazni o'z ichiga olgan b-blokerlar uchun (-) enantiomer (+) enantiomerga qaraganda b-adrenergik retseptorlari bilan bog'lanishda ancha yuqori yaqinlikka ega. Timololdan tashqari, tizimli ravishda qo'llaniladigan barcha b-blokerlar rasemat shaklida chiqariladi.

b-adrenergik retseptorlar bilan bog'lanishi

b-blokerlar katexolaminlarning ta'siriga qarshi bo'lgan b-retseptorlarning raqobatbardosh inhibisyoniga olib keladi.

Molekulyar farmakologiyada b-adrenergik retseptorlarning uch xil turi aniqlangan. b1-retseptorlari yurakda joylashgan bo'lib, barcha b-retseptorlarning taxminan 75% ni tashkil qiladi. b2-retseptorlari qon tomirlari va bronxlarning silliq mushaklarida joylashgan. b3-retseptorlari yog 'kislotalari almashinuvida ishtirok etishi taxmin qilinadi va adipotsitlarda topiladi. b-blokerlar katexolaminlarning ta'siriga qarshi bo'lgan b-retseptorlarning raqobatbardosh bloklanishiga. b1 va b2-retseptorlari G-oqsil bilan bog'langan retseptorlari bo'lib, ular Gas-oqsillar bilan bog'lanadi. Faollashtirilganda, u adenilil siklaza orqali hujayra ichidagi cAMPning ko'payishini rag'batlantiradi. Ikkinchi xabarchi bo'lgan cAMP, keyin membrananing kaltsiy kanalini fosforillaydigan va kaltsiyning sitozolga kirishini kuchaytiradigan protein kinaz A ni faollashtiradi. Protein kinaz A ham sarkoplazmatik retikulumdan kaltsiyning chiqarilishini oshiradi, bu esa ijobiy inotrop ta'sirga olib keladi. Troponin I va fosfolambanning protein kinaz A bilan fosforlanishi b-blokerlarning luzitrop ta'sirini keltirib chiqaradi. Bu sarkoplazmatik retikulum tomonidan kaltsiyning qayta qabul qilinishini oshiradi.

: b-blokerlar uchun tizimli faollik munosabatlari.

Klinikada ishlatilinishi

Yurak-qon tomir kasalliklarida

O'nlab yillar davomida b-blokatorlar yurak-qon tomir kasalliklarida qo'llanilinadi. O'tkir koronar sindromda b-blokatorlar klinik amaliyot ko'rsatmalarida IA sinf ko'rsatkichi sifatida tavsiya etilgan, chunki davolash o'lim darajasini pasaytiradi. b-blokerlar, kaltsiy kanal blokerlari bilan bir qatorda, yurakning ish yukini va uning kislorodga bo'lgan ehtiyojini kamaytiradi. Agar b-blokator o'z-o'zidan yaxshi ishlamasa, ba'zida anginani davolash uchun b-blokatorlar kombinatsiyalangan terapiyada qo'llaniladi. Ular gipertiroidizm, yurak ritmi buzilishi, atriyal fibrilatsiya, atriyal flutter va qorincha taxikardiyasi bo'lgan bemorlarda antiaritmik dorilar sifatida qo'llaniladi. Beta-blokerlar bilan davolash bemorda miokard infarkti bo'lgan bo'lsa, to'satdan yurak etishmovchiligini kamaytiradi.

FDA bo'yicha b-blokatorlarning toifalari

Tanlanmagan	FDA toifasi	b 1 -selektiv	FDA toifasi
Labetalol	C	Atenolol	D
Pindolol	B	Asebutolol	B
Propranolol	C	Bisoprolol	C
Timolol	C	Nebivolol	C
Sotalol	B	Metoprolol	C